关键词:
非小细胞肺癌
EGFR T790M突变
EGFR TKI
免疫微环境
摘要:
背景与目的:表皮生长因子受体20号外显子T790M突变(epidermal growth factor receptor exon 20 threonine-tomethionine substitution mutation at position 790,EGFR T790M)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)对第一/二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR TKI)的获得性耐药机制之一,EGFR T790M突变也可见于未经EGFR TKI治疗的NSCLC,本研究旨在比较原发性和获得性EGFR T790M突变NSCLC中的临床病理学特征和预后差异,进一步探讨NSCLC中获得性T790M突变的免疫微环境特征。方法:本研究回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院从2020年4月—2022年9月诊断的3762例NSCLC,其中2070例(55.02%)存在EGFR突变,556例(14.77%)接受EGFR TKI治疗。其中EGFR T790M突变的NSCLC 119例(3.16%),51例(1.35%)为原发性EGFR T790M突变,68例(1.81%)为获得性EGFR T790M突变。收集患者的临床资料,对原发性和获得性T790M突变NSCLC进行比较,采用多重免疫荧光组织化学(multiple immunofluorescence histochemistry,mIHC)探讨获得性T790M突变NSCLC免疫微环境特征。结果:原发性和获得性T790M突变在女性患者中的比例均高于男性;原发性T790M突变患者更为年轻;原发性和获得性T790M突变均更容易出现在差分化癌中;原发性T790M突变NSCLC患者中,程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达阳性率较高(60.00%);获得性T790M突变NSCLC患者中,PD-L1表达阳性率较低(22.39%)。获得性T790M突变NSCLC往往伴随着TP53改变(39.7%)。单因素Cox回归分析结果显示,间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)改变是出现获得性T790M突变的危险因素(P=0.0005)。原发性和获得性T790M突变的平均总生存期(overall survival,OS)差异无统计学意义(分别为35.4和37.3个月)。然而,获得性T790M突变患者复发和转移的比例较高。获得性T790M突变中,间质区域存在更多的免疫细胞浸润,如CD20^(+)B淋巴细胞、CD23^(+)B淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞、CD8^(+)程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)^(-/+)细胞、CD20^(+)PD-1^(-/+)细胞及CD23^(+)PD-1^(-/+)细胞等。此外,研究发现EGFR伴有抑癌基因(tumor suppressor gene,TSG)改变时,肿瘤细胞与CD8+T淋巴细胞、CD20+B淋巴细胞、CD8^(+)PD-1^(+)细胞、CD20^(+)PD-1^(+)细胞和CD23^(+)PD-1^(+)细胞的平均距离较仅有EGFR突变更近。结论:相较于原发性T790M突变,获得性T790M突变的病例中,PD-L1阳性率较低。获得性T790M突变常伴有TP53改变,而MET改变则是引发获得性T790M突变的一个危险因素。虽然获得性T790M突变患者的复发和转移风险较高,但其平均OS与原发性T790M突变患者并无显著差异。获得性T790M突变患者中,伴有TSG突变时可改变免疫细胞的空间分布,有望从免疫治疗中获益。