关键词:
多囊卵巢综合症
DNA甲基化
甲基转移酶
胰岛素受体
胰岛素抵抗
子宫内膜
摘要:
多囊卵巢综合征(polyeystieovariansyndrome, PCOS)是育龄期妇女的一种常见内分泌紊乱性疾病,文献报道PCOS患病率为4~12%。此外,PCOS患者还较易发生2型糖尿病及子宫内膜癌等远期并发症。PCOS患者发生内膜癌的可能性是正常年轻妇女的4倍。40岁以下年轻子宫内膜癌患者中有19%-25%患有PCOS。可见,PCOS是关乎女性一生的内分泌和代谢紊乱性疾病。 国外文献报道超过60%的PCOS患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗(insulin resistence, IR)。我们的前期研究报道广州地区113例PCOS患者中56.64%有胰岛素抵抗,肥胖组与非肥胖者IR的发生率分别为73.33%和50.60%。从1980年Burghen等首次报道胰岛素抵抗参与PCOS的发病后,大量研究证实IR与PCOS关系密切。目前PCOS患者IR与子宫内膜病变的临床分析认为IR是引起PCOS子宫内膜增生的高危因素,可能是上调子宫内膜局部胰岛素受体(INSR)而发挥作用。给予因子宫内膜复杂性增生行高效孕激素治疗失败的PCOS患者胰岛素增敏剂治疗后,其子宫内膜恢复正常,提示胰岛素抵抗可能参与PCOS患者子宫内膜病变的形成。因此,胰岛素抵抗与PCOS发病及子宫内膜病变的关系成为研究热点。 PCOS有明显的家族聚集性,易在一级亲属中发生。Vink等研究了1332对单卵双胎和1873对双卵双胎及单胎姐妹的资料,结果表明单卵双胎PCOS表型的相似性是双卵双胎及其他类型姐妹的2倍。提示遗传因素是PCOS病因学上的一个重要因素。PCOS的发生率和病理生理表型具有明显的种族差异性。这种差异性可能与饮食、锻炼、生活方式等环境因素相关。基于PCOS患者具有家族遗传性和异质性的特点,强烈提示PCOS是由遗传和环境因素两方面共同作用产生的。PCOS的遗传并非简单遵循孟德尔遗传方式,基于非基因序列改变所致基因表达水平改变的表观遗传学异常学说提供了一个研究PCOS发生和遗传的新思路。Hickey等分析了122例PCOS不孕患者和83例正常对照女性的雄激素受体(AR)基因CAG重复序列等位基因频度分布和XCI模式,结果显示PCOS不孕患者CAG等位基因长度大于22的发生率要显著高于对照组和普通人群,PCOS患者优先表达长CAG重复序列等位基因。可见,AR基因位点及其甲基化模式变异会影响PCOS的发生。 胰岛素基因由胰岛β细胞分泌,通过胰岛素受体(INSR)发挥作用,包括刺激卵巢间质细胞产生和分泌雄激素,抑制卵泡凋亡、减少闭锁、促进卵泡形成;增强LH刺激卵泡膜。Tucci等发现来自PCOS患者INSR附近的一个标记D19S884基因与PCOS的发病有关,其位于染色体19p13.3区域内,定位在距胰岛素基因lcm的端粒处,提示该位点应作为PCOS重要候选基因。Siegel等又发现INSR基因外显子17区的His1058(C/T)单核苷酸多态性的T等位基因与瘦型PCOS患者显著相关。上述多项研究均提示INSR基因的改变对于PCOS的发病可能有重要作用。而PCOS患者INSR基因是否有DNA甲基化等表观遗传学修饰改变国内外文献未见研究报道。 表观遗传是环境与遗传相互作用中最可能的中介,是环境因素导致PCOS发病的最合理机制。最为常见的一种表观遗传学修饰就是基因DNA甲基化,启动子区域CpG岛的甲基化与基因的转录抑制有关。DNA甲基转移酶是DNA甲基化的关键酶,当其介导基因甲基化时,影响基因的转录调控,抑制基因表达,导致许多细胞信号通路的阻断,包括DNA复制、细胞周期调控、细胞黏附等。目前人类的DNMT主要由DNMT1、DNMT2、DNMT3等3个家族组成。DNMT1的主要作用是维持基因组DNA的甲基化水平,用于保持子代细胞与母细胞相同的DNA特异性甲基化模式。DNMT3家族包括两个从头甲基转移酶DNMT3A、DNMT3B和一个调节蛋白DNMT3L。DNMT3a、DNMT3b的主要作用是催化DNA重新甲基化,负责在生殖细胞、胚胎干细胞中以及胚胎发育时期建立DNA甲基化模式。其中DNMT3b对于调节肿瘤细胞的生长及异常基因沉默有非常重要的作用。在子宫内膜样腺癌中,DNMT1、DNMT3B比正常组织升高2-4倍。近期对多种肿瘤的研究提示DNMT活性增高是肿瘤细胞具有特征的早期分子改变,因而受到越来越多的学者关注。 PCOS是子宫内膜增生甚至子宫内膜癌的高危人群,胰岛素抵抗可影响体内雌、雄激素合成代谢,并影响IGF、IGFBP的水平.造成子宫内膜异常增生。PCOS患者是由于IR引起子宫内膜局部基因异常表达.还是IR促进加速了本身就存在基因表达异常的子宫内膜增殖.目前还没有确切的两者之间的相关性研究。我们推测表观遗传学改变导致PCOS的发生及促使子宫内膜增生甚至癌变,而