关键词:
多囊卵巢综合症
DNA甲基化
LHR
摘要:
多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见和最复杂的生殖内分泌紊乱疾病之一,其发病率在中国占育龄妇女的7.4%,占无排卵性不孕症患者的51%,是引起不排卵性不孕的主要原因。该病也是一种伴随终生的代谢紊乱性疾病,多在青春期初潮前后始发病,严重影响患者的身心健康。多囊卵巢综合征临床表现为月经不调、不孕、多毛、痤疮、肥胖以及代谢综合征,具有异质性,且高血脂、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病等远期并发症风险较高。PCOS发病机制较复杂,至今仍未完全阐明,但可以肯定PCOS是由遗传和环境两方面共同作用产生的。但到目前为止,环境因素是通过什么机制影响PCOS的发生尚未有定论。在子宫发育过程中暴露在过量的雄激素环境中的雌性动物(比如恒河猴,羊,大鼠、小鼠)可表现为类似于成人的PCOS典型特征,如卵巢和肾上腺雄激素过多、神经内分泌功能紊乱伴有促黄体生成素(LH)分泌过多、中心性肥胖和胰岛素抵抗(IR)等。这种现象已经被阐述为PCOS的胎儿起源假说,其机制目前尚不清楚。基于基因表达的表观遗传学调节异常在很多成人胎儿起源疾病的发生中发挥了重要的作用,提示表观遗传修饰异常可能在PCOS的发生和遗传中发挥了至关重要的作用。 表观遗传学机制能对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息,在不改变DNA序列的情况下发生可遗传的变异,调控相应基因表达及其表达的程度。和DNA的改变所不同的是,许多表观遗传的改变是可逆的,这就为疾病的治疗提供了乐观的前景。DNA甲基化是最为常见的一种表观遗传学修饰,不改变DNA的一级结构,在细胞正常发育,基因表达模式以及基因组稳定性中起着至关重要的作用。 我们通过甲基化芯片对PCOS患者与正常人的颗粒细胞和血液标本高通量检测多个基因的甲基化状态,发现DNA甲基化状态具有组织特异性,并筛选雄激素相关基因进行分析,发现PCOS患者的大部分基因甲基化明显低于对照组,这与低甲基化的基因高表达的理论相一致。随后我们选取LH、促黄体激素受体(LHR)以及性激素结核球蛋白(SHBG)基因进行进一步的DNA甲基化分析,结果显示,与对照组相比,人类颗粒细胞基因组中的LHR基因发生了明显的去甲基化,其他基因维持与对照组相似的甲基化水平。而在血液样本中,三种检测基因在PCOS患者与对照组具有相似的甲基化水平。 由于人类标本较难获取,同时也为了进一步讨论是否是由于宫内环境导致的LHR基因的甲基化异常,我们通过小鼠母体孕期给予丙酸睾酮建立子宫内高雄激素环境,来研究胚胎期宫内环境对子代雌鼠卵巢LHR基因甲基化状态的的影响,结果显示,实验组LHR基因与溶剂对照组和空白对照组相比,超甲基化水平有统计学意义。